La prima pietra dei lavori fu posata dal Re Vittorio Emanuele III nel 1906, in occasione dell'inaugurazione dell'Esposizione Universale. Sei anni dopo fu indetto un nuovo concorso per un progetto ispirato alle stazioni di Lipsia e Stoccarda: una galleria coperta accessibile ai veicoli, la cosidetta "Galleria delle Carrozze". Il concorso fu vinto dall'architetto Ulisse Stacchini, ma i lavori furono interrotti a causa dello scoppio della Prima Guerra Mondiale. Dopo la ripresa, la Stazione venne inaugurata nel 1931. La Stazione non ha uno stile architettonico definito, ma è in prevalenza Liberty e Art Deco, uniti alla monumentalità dell'architettura fascista: i grandi ambienti pubblici (Galleria di testa, Biglietteria centrale e Galleria delle Carrozze) richiamano le architetture monumentali romane. La facciata è larga 200 metri; la tettoia è composta da cinque volte in ferro e vetro ed è lunga 341 metri, opera dell'ingegnere Alberto Fava. Al binario 21 si trova la "Sala Reale", sala d'attesa della famiglia Savoia e della corte. Durante la seconda guerra mondiale, il binario 21 venne utilizzato per la deportazione degli ebrei verso i campi di nazisti. Nel 2009, è stato inaugurato nei pressi del binario il "Memoriale della Shoah".