Rappresenta l'edificio di culto più importante per dimensioni. Costruita con l'annesso convento francescano, passato poi all'Ordine dei liguorini, nella prima metà del XV secolo e trasformata nel 1740, presenta una cupola rivestita di maioliche gialle e azzurre e una porta in bronzo dello scultore locale Carmine Cianci, del 1982 (in sostituzione del portone ligneo che, secondo la leggenda, valse la gamba a un cittadino che osò sferrargli un calcio). Dal 1861 il convento è sede del collegio-ginnasio. L'interno, con pianta a croce latina a tre navate, conserva dipinti di Leonardo Antonio Olivieri, tra i quali "Immacolata ed Estasi di Sant'Antonio", un affresco sulla volta di Severino Ferrari del 1740, "San Francesco ha la visione del Crocifisso", un importante coro ligneo e un organo barocco completamente restaurato. L'ex sagrestia, che dal 1999 ospita un piccolo Museo del Tesoro, è adiacente alla Cappella-mausoleo del barone di Calopezzati Barnaba Abenante (1522).