È una delle chiese medievali più interessanti d'Italia, in cui lo stile romanico si fonde con quello bizantino, evidente nella pianta e in molte decorazioni. Sorge in scenografica posizione alla sommità del Colle Guasco, già occupata dall'Acropoli della città dorica, da dove domina tutta la città di Ancona e il suo Golfo. Già dal III secolo a.C. era presente nella zona un tempio dedicato ad Afrodite, come accertato dai resti rinvenuti negli scavi del 1948. Sul tempio classico venne costruita, nel VI secolo una basilica paleocristiana dedicata a San Lorenzo, di cui si conservano tracce all'entrata della Cripta dei Protettori. Tra la fine del X e l'inizio dell'XI secolo, la chiesa divenne la nuova Cattedrale della città; altri lavori di ampliamento risalgono alla prima metà del XIII secolo, relativi alla pianta a croce greca. Nella metà del Duecento fu realizzato il protiro, con i monumentali leoni divenuti uno dei simboli della città. Fu nel XV secolo che la Cattedrale assunse l'aspetto attuale. Nella Cappella del Sacramento lavorarono importanti artisti rinascimentali, quali Piero della Francesca ("Sposalizio della Vergine") e Giovanni Dalmata (Monumento a Girolamo Ginelli). Nella XVII secolo Luigi Vanvitelli progettò la monumentale edicola dove venne posta l'immagine miracolosa della Madonna del Duomo. La facciata, tripartita, è preceduta da ampia scalinata, al di sopra della quale si alza il duecentesco protiro romanico. Nel sottarco sono quattro rilievi rappresentati gli Evangelisti. Il portale, attribuito a Giorgio da Como (1228), è in stile romanico-gotico, in pietra bianca del Conero e marmo rosso di Verona. La cupola è una delle più antiche d'Italia: di forma ogivale con tamburo dodecagonale, venne alzata nel XIII secolo. Le tre navate interne sono scandite da colonne romane di reimpiego che terminano su capitelli bizantini. Sull'altare maggiore è posta la pala di Ercole Fava, raffigurante la "Resurrezione di Cristo".