Venne costruita, con l'adiacente convento, tra il 1454 e il 1472 in onore di San Bernardino da Siena, le cui spoglie sono custodite all'interno del Mausoleo realizzato da Silvestro dell'Aquila. La facciata, con influenze michelangiolesche, è considerata la massima espressione dell'architettura rinascimentale in Abruzzo. L'interno, in stile barocco, è dovuto alla ricostruzione dell'edificio in seguito al terremoto del 1703 ad opera di più progettisti e serba importanti opere d'arte di Andrea della Robbia, Francesco Bedeschini, Pompeo Cesura, Rinaldo Fiammingo e Donato Teodoro. Il soffitto in legno intagliato e ornato di oro zecchino è opera di Ferdinando Mosca. La Basilica è stata dichiarata "Monumento Nazionale" nel 1902. In seguito al terremoto del 2009, che ne ha gravemente danneggiato l'abside e il campanile, la Basilica è stata sottoposta a lavori di riparazione e consolidamento ed è stata riaperta nel 2015. Il rivestimento esterno è quattrocentesco, la Basilica si innalza al culmine di una monumentale scalinata fiancheggiata da sei edicole, ciascuna omaggio di una delle sei famiglie che contribuirono alla realizzazione dell'edificio. La facciata, tra le più ragguardevoli in Italia, costituisce l'opera maggiore di Cola dell'Amatrice, che qui sintetizza influenze fiorentine, urbinate e romane. Come nello schema delle chiese aquilane, si suddivide nei tre ordini (dorico, ionico e corinzio). Il campanile, sul fronte destro della Basilica, venne realizzato nel XV secolo e ricostruito dopo il sisma del 2009. Lo spazio della navata centrale è il più importante, caratterizzato da un fastoso soffitto a cassettoni in legno intagliato e ornato di oro zecchino, opera di Ferdinando Mosca (1723-27), all'interno del quale sono incastonati tre dipinti di Girolamo Cenatiempo. La Cappella di San Bernarino è la quarta sulla destra e ospita il Mausoleo del santo, una grande arca su base quadrata, in pietra rivestita di marmo. Il corpo di Bernardino da Siena è collocato in un'urna lignea argentata e dorata realizzata nel 1799 da Giuseppe Mantini di Mantova.