La Chiesa di San Francesco è tra i monumenti che delimitano Piazza del Popolo, cuore della città di Ascoli Piceno. Uno dei più interessanti esempi italiani di architettura francescana, costituisce il centro di un complesso monumentale composto anche dai due chiostri annessi: Maggiore e Minore. La Chiesa nasce in ricordo della visita di San Francesco ad Ascoli Piceno, nel 1215. La posa della prima pietra avvenne nel 1258. Del progetto iniziale sono state individuate tracce in alcuni scavi effettuati nella zona dell'abside. Nel XIV secolo si iniziò la costruzione impostata su tre navate separate da dieci pilastri a sorreggere un soffitto a capriate. Dopo numerose interruzioni, la costruzione riprese nel 1443, sotto la direzione di Matteo Roberti da Como, per proseguire sotto la conduzione del milanese Antonio Di Giovanni nel 1451. A questo periodo risalgono le cappelle laterali con i matronei che le sovrastano. La torre esagonale posta sul fianco sinistro della Chiesa fu eretta attorno al 1444 da Matteo Roberti, mentre la torre che si affaccia su piazza del Popolo venne completata nel 1461. Nel 1510 venne inaugurato il monumento al papa Giulio II posto nella parte superiore del portale su Piazza del Popolo, fatto realizzare da Bernardino di Pietro da Carona. Nel 1521 si avviò la costruzione delle due navate laterali. L'ultimo intervento strutturale sulla chiesa fu la costruzione della cupola (1547-1549. La chiesa ha una pianta rettangolare a croce latina, il presbiterio è circondato da sette doppie tribune e si conclude con tre absidi. L'abside maggiore è sormontata da una cupola poligonale. Sulla navata di destra si trova il monumento funebre della contessa Costanza Cavina Saladini, disegnato da Ignazio Cantalamessa (1837), che presenta statue e bassorilievi realizzati da Emidio Paci. Sulla navata di sinistra si trova il monumento al mecenate ascolano Giovanni Vincenzo Cataldi, disegnato dell'architetto Giovanni Branca. La facciata principale della Chiesa è interamente composta da blocchi squadrati di travertino, ordinati a muratura liscia, con un coronamento orizzontale. Nella sua porzione inferiore si aprono tre portali gotici, quello centrale è quello maggiormente interessante per la ricchezza delle decorazioni: ai lati dell'ingresso, due leoncini stilofori sorreggono colonnine decorate con disegno romboidale a rilievo da cui si innalzano statue di santi dell'Ordine Francescano; l'arco, nell'esatta metà, reca scolpito un agnello, simbolo della Corporazione dei Lanari di Ascoli, e si conclude con una cuspide; nell'affresco della lunetta sono rappresentati san Giovanni Battista, la Madonna e san Francesco. Il portale gotico, in travertino, con la porta lignea di Cola dell'Amatrice, si affaccia invece su Piazza del Popolo. Realizzato agli inizi del XIV secolo, è articolato su un arco a tutto sesto e contornato da tre ordini di colonnette tortili, diverse tra loro. I capitelli si fondono in un'unica fascia, arricchita da due ordini alternati di foglie sporgenti. Nella lunetta campeggia dipinto lo stemma di Papa Paolo V. Al di sopra del portale gotico, fu alloggiato, tra il 1506 e il 1510, il monumento a Papa Giulio II, opera di Bernardino di Pietro da Carona: nella nicchia centrale è posta la statua del pontefice seduto in trono e benedicente, al di sopra il Cristo, e nelle nicchie laterali quattro Santi dell'Ordine di San Francesco.