Il museo ha sede dal 1898 in Palazzo Schifanoia, comprende una serie di collezioni che testimoniano la storia cittadina. Le sue origini risalgono al XVIII secolo, quando furono istituiti il Museo Pubblico, la Biblioteca e l'Accademia del Disegno in Palazzo Paradiso, sede dell'Università. Attualmente le raccolte, presentate in modo parziale o a rotazione, sono sistemate nelle sale del Quattrocento e nell'ala trecentesca del palazzo. Il primo nucleo, costituito dalla raccolta lapidaria, venne formato nel 1735 a Palazzo Paradiso. Fu però l'acquisto del fondo numismatico Bellini a sancire nel 1758 la costituzione del museo.Incrementato da copiose donazioni, il Medagliere, tra i principali in ambito regionale, conta più di 22.000 pezzi; oltre al nucleo di monete italiane, medioevali e moderne, comprende le sezioni greca, romana, punica, una raccolta di conii e punzoni della zecca di Ferrara e una serie di medaglie eseguite da grandi artisti del rinascimento: Pisanello, Matteo dè Pasti, Sperandio da Mantova. Le raccolte archeologiche, accresciute nel corso del Settecento, ebbero origine dall'accorpamento di ceramiche greche, etrusche e romane, vetri, lucerne e bronzetti, cui si aggiunse nel XIX secolo la collezione egizia. Dal cardinal Riminaldi furono poi donati il gruppo delle gemme incise e il nucleo principale della collezione dei bronzi, con opere del Giambologna e dell'Algardi. E' poi visibile a rotazione una selezione di corali certosini e olivetani di qualità straordinaria: si segnalano inoltre la Bibbia commissionata da Borso d'Este per il monastero di San Cristoforo miniata da Guglielmo Giraldi e l'incunabolo Decretum Gratiani miniato da maestranze del tempo di Ercole I. Tra le raccolte minori, la collezione degli avori vanta pezzi eterogenei di grande interesse, tra i quali placchette con scene cortesi. Nel 1935 fu acquisita la collezione Pasetti delle ceramiche graffite; nel secondo dopoguerra, in seguito alla soppressione delle Opere Pie, giunse un ingente numero di arredi sacri e un gruppo di dipinti ferraresi del Sei e Settecento, con quadri di Bononi, Zola, Scarsellino. Nell'ala trecentesca sono esposte opere di eccezionale valore, come il polittico in alabastro dello scultore di Nottingham, degli inizi del XV secolo, la Madonna con Bambino, terracotta policroma di Domenico di Paris e parte del coro ligneo di Sant'Andrea, intarsiato nel XV secolo dalla bottega dei Lendinara.