La costruzione della Chiesa fu avviata nel 1290 per volontà di Papa Niccolò IV, disegnata in stile romanico probabilmente da Arnolfo di Cambio. Ai primi anni del Trecento assunse il ruolo di capomastro lo scultore e architetto senese Lorenzo Maitani, che ampliò in forme gotiche l'abside e il transetto e determinò l'aspetto dell'attuale facciata, anche se i lavori si protrassero negli anni, fino al completamento nel 1500, ad opera di Ippolito Scalza, che costruì tre delle quattro guglie. I bassorilievi che decorano la parte inferiore della facciata sono uno degli esempi più mirabili di scultura gotica in Italia: descrivono il destino dell'uomo, dalla Creazione al Giudizio. Il rosone è opera dell'Orcagna (1354-1380); le dodici edicole laterali sono di Petruccio di Benedetto da Orvieto (1372-1388); i mosaici, realizzati da vari autori, risalivano al XIV secolo. L'interno risale al XIII e XIV secolo ed è a pianta basilicale: il corpo longitudinale consta di tre navate ampie e luminose, coperte da un soffitto a capriate lignee, con dieci grossi pilastri circolari e ottagonali e archi a tutto sesto. Le pareti della navata centrale e i suoi pilastri sono caratterizzati dall'alternanza di fasce di basalto e travertino. L'unica vetrata antica è quella absidale, realizzata da Giovanni di Bonino nel 1328-1334, mentre quelle del corpo longitudinale sono moderne, in stile neogotico (1886-1891). La Cappella di San Brizio, dedicata al protettore di Orvieto, fu costruita negli anni 1408-1444 e affrescata nel 1447 dal Beato Angelico con l'aiuto di Benozzo Gozzoli, cui si deve la decorazione di due delle otto vele delle due volte a crociera raffiguranti Il "Cristo Giudice tra Angeli" e "Il Coro dei Profeti". I lavori furono terminati nel 1504 da Luca Signorelli, che realizzò anche la zoccolatura delle pareti con un complesso programma iconografico dedicato ai grandi poeti dell'antichità. Al centro della Cappella, entro un altare barocco di Bernardino Cametti del 1715, la famosa Madonna di San Brizio. Sul transetto sinistro, si apre invece la Cappella del Corporale, realizzata tra il 1350 e il 1356 per conservare la preziosa reliquia per cui il Duomo di Orvieto intero era nato: il lino insanguinato utilizzato nella miracolosa Messa di Bolsena (1263). La cappella fu interamente affrescata negli anni 1357-1364 da Ugolino di Prete Ilario, lo stesso che lavorò agli affreschi della Cappella Maggiore (il presbiterio), raffiguranti Storie della Vita della Madonna. Lungo la navata sinistra, si segnala l'affresco della "Madonna col Bambino e Angeli", di Gentile da Fabriano (1425).