La sua costruzione fu iniziata nel 1233, pochi anni dopo la morte di San Domenico, ed è forse una delle prime chiese dell'Ordine. Dell'edificio originario, a tre navate, rimangono solo l'abside e il transetto, poiché abbattuto nel 1932 per la costruzione dell'Accademia Femminile di Educazione Fisica. All'interno, è conservata la cattedra utilizzata da Tommaso d'Aquino durante le lezioni di teologia nel periodo in cui risiedette a Orvieto (1263-1264). Dalla Chiesa proviene il bellissimo polittico "Madonna con Bambino e Santi", di Simone Martini (1323-1324), conservato oggi al Museo dell'Opera del Duomo.