L’edificio fu costruito nel 1593 per volontà di Francesco Grimaldi su preesistenze medioevali. Della prima versione del palazzo ci ha lasciato preziosa documentazione Pier Paolo Rubens inserendo l’incisione della facciata nel volume I palazzi di Genova da lui pubblicato ad Anversa nel 1622. Grazie a questo è documentato l’originario collegamento tra le due ali del palazzo con un loggiato aperto, chiuso a metà Seicento e, in corrispondenza con il secondo piano, con una terrazza su cui fu costruita nel 1734 la galleria degli specchi. Si vede anche il decoro originario a fresco con finte architetture di cui si sono recuperati recentemente alcuni lacerti dai quali si deduce la continuità d’impostazione tra le facciate esterne e il decoro a fresco visibile nelle sale del primo piano nobile.
Il museo nasce con la quadreria, gli arredi, le ceramiche, gli argenti, i libri e le incisioni che i marchesi Paolo e Franco Spinola donarono nel 1958 allo Stato italiano insieme al secolare palazzo di famiglia di cui questo costituiva il patrimonio. Vincolo della donazione era il mantenimento dell’aspetto di dimora che lo caratterizzava ad esclusione degli ultimi due piani. Qui, consapevoli che i danni della guerra avevano cancellato l’aspetto storico e quindi tale vincolo non aveva presupposti, suggerirono la sistemazione di un museo diverso, l’allora costituenda Galleria Nazionale della Liguria. Come previsto nelle loro intenzioni, questa parte del palazzo è stata aperta nel 1993 per presentare al pubblico il nucleo delle opere che oggi arricchiscono il patrimonio del museo costituito dalle acquisizioni dello Stato rivolte a incrementare, in modo complementare, la donazione Spinola.