L'apertura del museo risale al 1973, su iniziativa di Remo Brindisi (1918-1996), all'interno della propria abitazione estiva. Progettata dall'architetto milanese Nanda Vigo, la casa è stata disegnata in funzione di un'unità abitativa e del lavoro artistico, ma anche di museo aperto al pubblico, immaginata e di fatto realizzata da Brindisi. Dopo la scomparsa dell'artista, il museo e l'intero patrimonio in esso conservato sono stati acquisiti dal Comune di Comacchio, per volontà testamentaria dello stesso Brindisi. L'edificio è caratterizzato da un grande "cilindro" centrale che collega i diversi piani con gli spazi abitativi, quelli dello studio e quelli espositivi. La raccolta, nella quale sono pure inserite opere dello stesso Brindisi, comprende circa duemila esemplari e documenta tutte le principali correnti pittoriche del Novecento a livello internazionale. Si va da Segantini e Medardo Rosso a Modigliani, Boccioni, De Chirico, Severini, Casorati, Sironi, de Pisis, fino a Fontana, Burri, Capogrossi, Licini, Vedova, Rotella e Manzoni. Tra gli artisti stranieri figurano Picasso, Braque, Mirò, Chagall, Matisse, Klee, Appel, Sebastian Matta. In un apposito padiglione dedicato alla scultura, aperto nel 1987, Brindisi ha inserito oltre cento opere plastiche tra le quali sono segnalati esemplari di Giacometti, Moore, Melotti, Ceroli. Oltre all'ampio patrimonio d'arte contemporanea, nella casa era custodito anche un piccolo nucleo di reperti archeologici, a testimonianza dell'interesse che Brindisi collezionista ebbe per l'archeologia. Riaperta nel 2004 dopo un lungo restauro, la Casa Museo Remo Brindisi è stata parzialmente riaperta alla fruizione pubblica.