Venne eretta a partire dal 398 dal senatore Bizante, sul sito di un edificio databile tra il I e il II secolo, utilizzato prima come domus ecclesiae da una comunità cristiana e poi divenuta sepoltura dei martiri Giovanni e Paolo. La Chiesa originaria venne danneggiata dai Visigoti di Alarico durante il sacco di Roma (410), poi da un terremoto, nel 442, e venne infine saccheggiata dai Normanni, nel 1084. Papa Pasquale II ne promosse i lavori di restauro, aggiungendo il campanile e il portico, che sostituì l'originario nartece. L'edificio fu continuamente rimaneggiato nei secoli successivi: l'interno, a tre navate divise da pilastri affiancati alle antiche colonne, mantiene poco dell'aspetto originario. In fondo alla navata destra c'è l'accesso agli ambienti ipogei, scoperti nel 1887: 20 ambienti dipinti, appartenenti a cinque edifici diversi datati tra il I e il IV secolo, che costituiscono uno dei complessi residenziali di età romana meglio conservati, e uno dei migliori esempi di domus ecclesiae con affreschi originari raffiguranti scene di martirio.