Costruita nel V secolo sulla tomba di Santa Sabina, è una delle chiese paleocristiane meglio conservate. Nel IX secolo, la struttura fu inglobata nei bastioni imperiali e l'interno profondamente rimaneggiato, fino ai restauri di Domenico Fontana (1587) e Francesco Borromini (1643). Il campanile venne costruito nel X secolo e rifatto in epoca barocca. Nel 1219, la Chiesa fu affidata a Domenico di Guzmán e al suo Ordine. Nel Chiostro si trova un albero di arancio dolce che, secondo la tradizione, fu piantato nel 1220 dallo stesso Domenico, che qui visse e operò e ne conserva la Cappella. L'arancio, visibile attraverso un foro nella parete, è considerato miracoloso perché, a distanza di secoli, ha continuato a dare frutti anche dopo essersi seccato. Sempre a Domenico è legata la leggenda della pietra nera sopra la colonna tortile a sinistra dell'ingresso: chiamata Lapis Diaboli, "Pietra del Diavolo" perché, secondo la leggenda, sarebbe stata scagliata dal diavolo contro il Santo. La chiesa è priva di facciata, in quanto inglobata nell'atrio che ricalca la pianta dell'antico nartece. L'ingresso principale è chiuso da una porta risalente al V secolo, che costituisce il più antico esempio di scultura lignea paleocristiana, opera di due artisti: uno di ispirazione classico-ellenistica, l'altro di ispirazione popolare tardo-antica. L'interno ha un impianto basilicale a tre navate, suddiviso da colonne provenienti da un monumento tardo-imperiale, e una grande abside semicircolare. Dei rifacimenti barocchi rimangono le due cappelle laterali a pianta quadrangolare, coperte a cupola, dedicate a San Giacinto e Caterina da Siena. La parte superiore della navata centrale, dotata di un moderno soffitto a cassettoni (1938), era un tempo rivestita da mosaici. In prossimità del presbiterio vi è la Schola Cantorum, ricostruita nel 1936 su ispirazione di quella originaria paleocristiana. Nel catino absidale, vi è un affresco del 1560 di Taddeo Zuccari raffigurante "Gesù, gli Apostoli e i Santi" sepolti nella Basilica. Sotto la Chiesa sono state effettuate varie campagne di scavo, che hanno riportato in luce un tratto delle Mura Serviane e numerosi edifici.