Il primo tempio fu edificato durante l'Impero di Giustiniano I (535). Durante i due secoli di dominazione araba, la costruzione sarà trasformata in moschea. Tra il 1060 e il 1072, Ruggero il Normanno conquista la città e restituisce la Chiesa al culto cristiano, avviando l'inizio della ricostruzione. La riconsacrazione avviene nel 1197. Nel periodo aragonese sono introdotti elementi decorativi di grande rilievo, quali i mosaici, le decorazioni del soffitto, gli splendidi portali, il rivestimento marmoreo della facciata e l'imponente complesso dell'apostolato a cura di Giovanni Angelo Montorsoli, discepolo di Michelangelo Buonarroti. Il fiorire del barocco determinerà la sovrapposizione di elementi che deturpano la semplicità delle linee: stucchi, cornici e un'infinità di altari (ben 23), giungendo persino a trasformare gli archi ogivali in arcate romaniche. L'altare maggiore è dedicato alla Vergine della Sacra Lettera, Patrona della città, con una cappella di rame dorato e pietre preziose. Nel coro sono presenti tre sepolcri reali: quello dell'Imperatore Corrado IV di Svevia, della Regina Antonia del Balzo, moglie di Federico IV e quello di Alfonso II, Re di Napoli. Col terremoto del 1908, la Cattedrale crollò quasi completamente, ma la ricostruzione degli anni venti riportò il tempio alle linee originarie. La facciata è a salienti, sormontata da una merlatura, con la parte inferiore decorata a marmi policromi a tarsie, e quella superiore in pietra, con tre monofore gotiche e un rosone. In corrispondenza delle tre navate si aprono altrettanti portali gotici, quello centrale (1412), è opera di Antonio Baboccio da Piperno. All'interno, la navata centrale è coperta da capriate lignee dipinte e decorate con figure geometriche e santi. Le pareti delle navate laterali sono arricchite dalle Cappelle dell'Apostolato, una serie di dodici nicchie (sei per navata) contenenti altrettante statue raffiguranti gli Apostoli. Il complesso è ideato e in parte eseguito da Giovanni Angelo Montorsoli tra il XVI e il XVIII secolo. L'abside maggiore è introdotta da una gradinata marmorea a intarsio, come l'altare, sormontato da un baldacchino in rame dorato particolarmente sontuoso e dalla cornice con l'immagine della Madonna della Lettera, di Adolfo Romano. Il Tesoro del Duomo, esposto sulla fiancata sud, è una ricchissima raccolta di preziosi oggetti di culto appartenuti alla Cattedrale sin dal Medioevo, in massima parte argenteria opera della rinomata scuola orafa messinese. Il pezzo più prezioso è la cosiddetta "Manta d'oro": opera di Innocenzo Mangani del 1668.