È la sede storica del Gran Priorato di Roma dei Cavalieri di Malta. Il sito, importante luogo strategico nel Medioevo, posto a picco sul Tevere, già nel X secolo era occupato da un monastero benedettino fortificato. Passò poi ai Templari e, dopo la loro soppressione, ai Cavalieri Ospitalieri. Nel 1765, il nipote di Papa Clemente XIII, il Cardinal Rezzonico, affidò a Giovanni Battista Piranesi la ristrutturazione dell'ingresso: il risultato fu una straordinaria piazza, originale esempio a Roma di ambientazione urbanistica rococò, decorata con trofei di guerra che alludono alle imprese dei Cavalieri. La Piazza è nota anche perché dal buco della serratura del portone d'ingresso è esattamente inquadrata, in fondo al giardino, la cupola di San Pietro. La Villa ha il suo centro ideale nella Chiesa di Santa Maria del Priorato, interna al giardino, sempre del Piranesi: piccolo edificio che ricorda all'esterno il modello architettonico di un tempio romano, mentre la decorazione interna integra la fantasia barocca alle memorie classiche.